结合全球HR+/HER2-乳腺癌治疗指南路径，一线治疗标准CDK4/6抑制剂+内分泌治疗把无进展生存期（mPFS）从约(yue)14-16个月提升到(dao)约(yue)26-33个月；但一旦CDK4/6抑制剂进展后，后续的内分泌治疗的疗效都不(bu)佳，二线及后线患者存在巨大未满(man)足(zu)临(lin)床需求。

值(zhi)得(de)注意的是(shi)，PIK3CA/AKT1/PTEN通(tong)路在HR+/HER2-乳腺癌极常见异常并与ET、CDK4/6抑制剂耐药(yao)相关，其中PIK3CA突(tu)变发生率高（约(yue)28%–46%，部分研究与真实世界可(ke)至40%），是(shi)关键(jian)下游逃逸靶点(dian)通(tong)路。NCCN/CSCO一致推荐CDK4/6抑制剂经治后患者先按通(tong)路突(tu)变不(bu)同进行(xing)后线治疗的选择(ze)：PIK3CA/AKT1/PTEN通(tong)路改变优先选择(ze)PI3Kα/AKT/mTOR抑制剂联合内分泌治疗，这彰显了PI3Kα/AKT/mTOR抑制剂在二线及以后HR+/HER2-乳腺癌市场(chang)的巨大价(jia)值(zhi)。

值(zhi)得(de)关注的是(shi)，Afuresertib本次(ci)公布1b期是(shi)一个开放标签的探索(suo)研究，在完(wan)美验证(zheng)上面陈述(shu)的同时最大化展示了其临(lin)床价(jia)值(zhi)。

1b期研究在入组(zu)时并未对PIK3CA/AKT1/PTEN通(tong)路改变作为(wei)乳腺癌患者硬性入组(zu)标准（而是(shi)开展回顾性/探索(suo)性NGS分析），这样设(she)计展现了Afuresertib在针对不(bu)同人群（涵盖生物标志物阳性/阴性以及突(tu)变叠(die)加(jia)人群）的潜力探索(suo)，展示不(bu)同人群的疗效结果(guo)。同时，该研究入组(zu)了较高比例的CDK4/6抑制剂治疗失败的患者（31例中的20例），以展现AKT抑制剂对该类患者的治疗潜力。

直接上结论，Afuresertib在多种突(tu)变人群中治疗潜力突(tu)出(chu)，具备广谱治疗药(yao)物特(te)征。

以跨试验总体人群比较，1b中来凯医药(yao)Afuresertib的mPFS为(wei)8.2个月（28/31中国人）；阿斯利康Capivasertib全球研究整体mPFS为(wei)7.2个月，中国人群整体mPFS为(wei)6.9个月；通(tong)路改变人群中，Capivasertib全球研究整体mPFS为(wei)7.3个月，中国人群整体mPFS为(wei)5.7个月。

再细(xi)化到(dao)不(bu)同亚组(zu)人群中，Afuresertib至少在三大人群中具备巨大治疗潜力：

1）在伴(ban)有PIK3CA/AKT1/PTEN通(tong)路改变患者：comfirmed ORR为(wei)33.3%，mPFS为(wei)7.3个月；

2）ESR1突(tu)变并伴(ban)随(sui)PIK3CA/AKT1/PTEN共突(tu)变）：ORR为(wei)42.9%，mPFS为(wei)8.2个月；

3）既往接受CDK4/6抑制剂后进展者：1b研究虽未展示具体数据，但在CDK4/6抑制剂经治亚组(zu)（20/31）中观察到(dao)抗肿瘤活性。

目(mu)前，Afuresertib在乳腺癌领域聚焦于治疗HR+/HER2-、且PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或(huo)转移性患者，基于Afuresertib的1b探索(suo)性研究，其有望进军更多其他分型(xing)方向。当然目(mu)前该1b的研究样本量还是(shi)相对较少，期待后续大样本量的III期结果(guo)进一步验证(zheng)afuresertib的出(chu)色的疗效。

02

百舸(ge)争流(liu)，安全性可(ke)控的巨大价(jia)值(zhi)

前面提到(dao)，国内外指南均推荐在一线CDK4/6抑制剂经治后优先通(tong)路分型(xing)，由(you)于PIK3CA/AKT1/PTEN通(tong)路改变（尤其是(shi)PIK3CA突(tu)变占比较大），获批的新(xin)一代PI3Kα/AKT抑制剂展现出(chu)巨大商业化潜力，包括Inavolisib（一线PIK3CA突(tu)变/二线三期临(lin)床）、Alpelisib（二线PIK3CA突(tu)变）和Capivasertib（二线PIK3CA/AKT1/PTEN通(tong)路改变）。

在多个竞品同台竞技的背(bei)景下，安全性成为(wei)商业化超车(che)的核心优势。

以同样在二线转移性HR+/HER2-乳腺癌获得(de)FDA批准的Capivasertib (阿斯利康) 和Alpelisib (诺华) 为(wei)例，由(you)于Alpelisib存在较高的严重高血(xue)糖(tang)副反应发生率（≥3级高血(xue)糖(tang)≈36.6%、永(yong)久停药(yao)率6%），2019年(nian)获批以来销售近两年(nian)停滞在5亿美元的水平；2023年(nian)底获批的Capivasertib凭借着更优的安全性（≥3级腹泻约(yue)9.2%、≥3级皮疹约(yue)12.1%，多数发生在前1-2周，较高血(xue)糖(tang)代谢反应更加(jia)友好可(ke)控），同周期的销售额已快速(su)超越Alpelisib，最新(xin)2025年(nian)销售额7.28亿美元，海外机构预(yu)计2026年(nian)销售将破10亿美元。

基于AKT抑制剂Capivasertib较PI3Kα 抑制剂Alpelisib安全性优势，来凯医药(yao)Afuresertib有望在AKT抑制剂赛道提升患者耐受性上更上一层楼，进一步加(jia)固(gu)同类最佳药(yao)物潜力。

聚焦Afuresertib的1b期安全性数据，展现了较佳的安全性和耐受性。在≥3级的高血(xue)糖(tang)、腹泻、皮疹发生率及永(yong)久停药(yao)率核心指标层面展现出(chu)十足(zu)的潜力：Afuresertib≥3级高血(xue)糖(tang)发生率为(wei)0%（Capivasertib为(wei)2.3%）、≥3级腹泻和≥3级皮疹发生率为(wei)9.7%和3.2%（Capivasertib分别为(wei)9.3%、12.1%）、因AE导致的永(yong)久停药(yao)率为(wei)0%（Capivasertib为(wei)13%），以上跨试验比较均采用CAPItello291研究数据。

从给药(yao)周期和剂量角(jiao)度，进一步凸显了Afuresertib的安全优势。Capivasertib四天给药(yao)（一日(ri)两次(ci)）/三天休(xiu)息的给药(yao)方式，与其毒性有关。Afuresertib则可(ke)每日(ri)一次(ci)连续给药(yao)，且单次(ci)用药(yao)剂量比Capivasertib低 （125mg Vs 400mg)，即可(ke)达到(dao)显著疗效，对患者依从性更佳。

Capivasertib的商业化弯道超车(che)Alpelisib，彰显了AKT抑制剂安全性更受市场(chang)青睐；来凯医药(yao)的Afuresertib有望凭借更可(ke)控的安全耐受性潜力，在未来全球二线转移性HR+/HER2-乳腺癌大市场(chang)获得(de)极高的市场(chang)份额。

03

三期临(lin)床撞线？提供更坚(jian)实临(lin)床证(zheng)据

2025年(nian)11月，齐(qi)鲁制药(yao)以5.3亿元不(bu)可(ke)退还首付与临(lin)床开发里程碑，加(jia)上最高20.45亿元总包获得(de)了Afuresertib的中国权(quan)益。5.3亿人民币的前置对价(jia)并且还只是(shi)中国权(quan)益，在国内药(yao)物权(quan)益交易历史上绝对算第一梯队水平，相信齐(qi)鲁制药(yao)看(kan)到(dao)了非常笃定的积极信号，同时已公布的1b研究已经对后续三期研究成功(gong)有了超正向的指引反馈。

结合Afuresertib的1b期临(lin)床数据与三期（AFFIRM-205）临(lin)床设(she)计，对于AFFIRM-205研究的后续成功(gong)提供了扎实指向和证(zheng)据：

1）三期研究明确入组(zu)携带PIK3CA/AKT1/PTEN通(tong)路改变的晚期或(huo)转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，这大类人群在1b研究有了较为(wei)明确的疗效信号证(zheng)据（涵盖ESR1共突(tu)变患者，疗效突(tu)出(chu)）；

2）1b研究中CDK4/6抑制剂经治患者比例在64.5% ，三期入组(zu)需经标准治疗失败，意味着三期有更高比例的CDK4/6抑制剂经治患者，更加(jia)符合在真实人群中的疗效。未来可(ke)覆盖巨大未满(man)足(zu)临(lin)床需求人群。

目(mu)前综合看(kan)，三期阳性结果(guo)大概率板上钉钉。对于齐(qi)鲁制药(yao)而言，仅仅PIK3CA/AKT1/PTEN通(tong)路改变HR+/HER2-晚期乳腺癌市场(chang)可(ke)能就值(zhi)回票价(jia)。

据数据显示，2022年(nian)中国乳腺癌新(xin)发约(yue)35.7万例，HR+/HER2-（最常见亚型(xing)，占比70%）新(xin)发人数约(yue)25万，考虑到(dao)PIK3CA/AKT1/PTEN通(tong)路改变约(yue)占40%测算患者池为(wei)10万人，而二线患者按50%测算则对应5万人；参(can)考目(mu)前Capivasertib进医保后年(nian)费用为(wei)8-12万元（取中位值(zhi)10万/年(nian)），趋近于医保目(mu)录小(xiao)分子创新(xin)药(yao)平均水平，国内二线PIK3CA/AKT1/PTEN通(tong)路改变HR+/HER2-乳腺癌市场(chang)约(yue)为(wei)50亿元。保守测算，Afuresertib未来在齐(qi)鲁制药(yao)商业化团队下，占据25-30%市场(chang)份额是(shi)可(ke)以预(yu)期的，该适应症至少有望达到(dao)15亿元销售峰(feng)值(zhi)。

另外，本次(ci)公布的1b期研究仅仅展示了Afuresertib在乳腺癌的潜力，来凯医药(yao)正在推进其他如前列腺癌及其他实体瘤适应症， Afuresertib广谱治疗市场(chang)潜力值(zhi)得(de)期待。

（图(tu)源：来凯医药(yao)官(guan)网）

结语(yu)：在海内外对CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-乳腺癌巨大未满(man)足(zu)临(lin)床需求市场(chang)趋之若鹜(wu)的背(bei)景下，我们在2026上半年(nian)可(ke)能将见证(zheng)一款全球同类最佳的AKT抑制剂重磅炸(zha)弹Afuresertib的成药(yao)，这将是(shi)来凯医药(yao)的基本面进一步进化。

来源：瞪羚(ling)社